李毓昌来到山阳县之后，仔细核对户口清册，发现了山阳县知县王伸汉伪报户籍，贪冒赈银的情况。王伸汉害怕劣迹败露，连忙使出拿手好戏”分赃行贿，企图利用李毓昌的仆人偷出查赈清册销毁，但未得逞。于是王伸汉决定孤注一掷，杀人灭口。

    一桌暗藏杀机的宴席在县衙内摆开，李毓昌按官场惯例，不得不前往应酬。第二天，李毓昌“自缢”的消息传开了，王伸汉匆匆赶往淮安府报“案”，实际上是又一次收买府官。被买通的知府王毂，答应尽力设法掩饰。臬司和藩司接到淮安知府呈文，都草率认可。两江总督铁保也没法深追细究，便草草定案。

    但是，事情并没有因此了结。１８０９年初，李毓昌的族叔李太清来到山阳，发现死者的一份遗稿上写有“山阳知县冒赈，以利陷毓昌，毓昌不敢受”等语。他顿生疑心，认为侄儿另有死因。李毓昌的妻子也发现丈夫穿过的皮衣上血迹斑斑，急忙告诉李太清。李太清当即开棺检查，发现确有中毒症状。便匆匆赶到北京，向督察院喊冤叫屈。

    嘉庆皇帝对此案十分重视，下令军机处迅速查明，同时命山东巡抚把李毓昌的尸体运到省城详细检验，发现全身骨骼大都青黑，惟独胸骨暗黄。一致断定，是因中砒霜毒所致，而且毒性尚未全部发作又因其他缘故死亡。嘉庆又命令把山阳县知县及有关人证调集北京严加审讯。

    王伸汉一伙在铁证面前，交代那天酒后他指使李的仆人把一杯掺有砒霜的茶水递给李毓昌喝，正当药性发作之际，李祥等三个仆人一拥而上，用一根布带将李毓昌勒死。并伪造了一个自缢身亡的现场。冤案澄清之后，嘉庆皇帝亲自处淮安知府王毂以绞刑，参与谋杀李毓昌的同案犯一律处以死刑。首犯王伸汉被处决抄家。对两江总督铁保，嘉庆痛斥为：“昏聩糊涂至极”，“不胜封疆重任”，于是将他“著即革职，发往乌鲁木齐效力赎罪。”